一文弄清楚 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰临床审计研究工作所的 van Zeijl 近期对胃癌的（原先）除此以外外科动手术进行时了系统近期，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

东欧每年有数万人死于胃癌，其发病所部仍逐年增长，现在 IIa-c 期和 III 期高血压的 5 年HRS分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期高血压的 1 年HRS为 35～62%。对于 I-IIIb 期高血压，动手术仍是外科动手术的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用动手术都能够大幅提高HRS，不能借助除此以外外科动手术手段。

系统靶向外科动手术和病原体疗法已被属实必要，研究工作者检索了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可动动手术胃癌的系统功能性 II/III 期临床试制，以分析（原先）除此以外外科动手术对持续功能性胃癌的。

除此以外外科动手术

除此以外外科动手术的临床试制主要集里在移出支气管 ≥ 1.0 mm 且 10 年HRS ≤ 50% 的 III 期术后的高血压，大部分临床试制针对持续功能性 II 期高血压或 IV 期高血压。外科动手术方式包括本土复发、病原体外科动手术、生长因子、接种、外用 CTLA-4 HIV、外用 PD-1 HIV、BRAF 和 MEK 酶抑制剂（参见图 1）。

图 1 胃癌系统外科动手术的发展

1． 本土复发

尽管底物所部仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是白血病胃癌的标准外科动手术方案，里位肉食动物为 5.6～11 年初。由于既往研究工作样本量极小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究工作。

2． 病原体外科动手术

病原体疗法是通过酪氨酸高血压病原体系统、进一步提高病原体反之亦然来对外用肺癌，运用前景极好。由于胃癌是病原体原功能性强悍的肺癌之一，近数十年该领域研究工作较广， 1995 年生长因子 a（IFNa）被核准用以除此以外外科动手术，2011 年开始病原体检查点酶抑制剂渐渐勃兴，这些病原体疗法有更高的底物所部、更长的无病肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 生长因子

IFNa 外科动手术更早胃癌的效果并未得到属实，FDA 核准 IFNa 用以除此以外外科动手术是基于 1995 美国东部协作组的一项高血压 试制（RCT），该试制辨识高mg IFNa 并能更长无复发肉食动物（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相对极小（n = 280）且研究工作辨识药品危险功能性很强。再行次的 RCTs 和其他研究工作都未能属实 IFNa 能更长远期无移出肉食动物（DMFS）和 OS。

该药品存在非议的另一个或许就是其严重的危险功能性效用严重增加了高血压的肉食动物运动速度。未来研究工作应致力于识别系统得益于 IFN 外科动手术的亚组成年人，以避免无得益成年人不感兴趣避免的外科动手术。现在发现PET（IFN-a-2b）似乎能更长 IIb/III-N1 期和溃疡型高血压的 RFS 和 DMFS。

表 1 悄悄进行时或已进行时的持续功能性胃癌除此以外外科动手术的 III 期临床试制

1NCT01502696有系统T(2-4)bN0M0样本量1200处理2年PEG IFN-a 2b对应掩蔽功能性研究工作往北OS, RFS, QoL, 危险功能性精神状态R进行时间隔时间20202NCT01274338有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理

1 年伊匹霉素

对应1年高mg重组IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 危险功能性

精神状态

C

进行时间隔时间

2018

3

NCT00636168

有系统

III

样本量

951

处理

3 年伊匹霉素

对应

安慰剂

往北

OS, RFS, QoL, 危险功能性

精神状态

F

进行时间隔时间

2015

4

NCT02506153

有系统

III 或 IV

样本量

1378

处理

1 年帕母霉素

对应

1 年高mg重组 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 危险功能性

精神状态

R

进行时间隔时间

2020

5NCT02362594有系统

III

样本量

900

处理

1 年帕母霉素

对应

安慰剂

往北

OS, RFS

精神状态

R

进行时间隔时间

2023

6

NCT02388906

有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理

1 年伊匹霉素和安慰剂最简单纳武霉素

对应

1 年纳武霉素和安慰剂最简单伊匹霉素

往北

OS, RFS

精神状态

C

进行时间隔时间

2019

7

NCT01667419

有系统

III

样本量

475

处理

1 年威罗菲尼

对应

安慰剂

往北

OS, RFS, QoL, 稳定功能性

精神状态

C

进行时间隔时间

2020

8

NCT01682083

有系统

III

样本量

852

处理

1 年曾达康森尼或曲美替尼

对应

安慰剂

往北

OS, RFS, 稳定功能性

精神状态

C

进行时间隔时间

2018

备注

R-应征，C-关闭，F-进行时，PEG-PET本土化，IFN-生长因子，

OS-总肉食动物，RFS-无复发肉食动物，QoL-肉食动物外科动手术

2) 接种

胃癌接种可正向持续功能性的病原体底物以阻止移出。胃癌激素表曾达多种有所不同的系统功能性特异功能性，最期望的接种是能都有所有系统功能性特异功能性供特异功能性递呈激素（APC）识别系统并正向更好的病原体反之亦然。早期特异功能性异质功能性和正向的病原体抑制相对较弱，此时接种可能更好地展现出效用。

运用自体激素产生的接种是典型的个体本土化外科动手术，但分离出这些接种耗时不长，这给同种异体接种的运用留下了空间。既往临床试制辨识现在的同种异体接种的欠佳，有些甚至可能有害，而自体接种前景极好，2014 年 Wilgenhof 等运用自体树突状激素（DC）外科动手术 III/IV 期术后高血压，6.4 年里位随访期过后有 1/3 高血压无病肉食动物且超过 50% 的高血压幸存。

3) 外用 CTLA-4 HIV

激素危险功能性 T 激素系统功能性特异功能性 4（CTLA-4）是病原体检查点激素酶抑制剂，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 激素功能，进而动摇高血压自身的病原体底物。伊匹霉素可以抑制 CTLA-4 效用，促进 T 激素活本土化和再行生。临床医师所需警惕伊匹霉素的副效用，最常见的不当底物包括发烧、胃炎、内分泌选择功能性（如垂体机能与日俱增、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏底物和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均辨识伊匹霉素明显提高 III-IV 期高血压里位 OS，28.5% 的高血压结核病得到了控制。因此东欧药品监理（EMA）于 2011 年核准伊匹霉素用以 III 和 IV 期不必动动手术胃癌高血压的外科动手术。现在有数项临床试制仍在进行时，以研究工作有所不同mg伊匹霉素针对有所不同有系统高血压的。

4) 外用 PD-1 HIV

程序功能性生还激素-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是激素表面时会的 T 激素共抑制激素。长时间组织里 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后并能抑制以致于的病原体反之亦然，持续病原体耐受。胃癌激素表曾达 PD-L1 并能抑制 T 激素活本土化和再行生，外用 PD-1 HIV并能抑制这一效用。

相比伊匹霉素，外用 PD-1 HIV的副效用较不及发生但危险功能性相当，主要的副效用包括发烧、胃炎、结核病甚至肝衰竭、内分泌结核病、非典型、肾功能与日俱增以及过敏底物、瘙痒症等皮忆危险功能性底物。

2015 年 EMA 核准外用 PD-1 HIV纳武霉素和帕母霉素用以外科动手术不必动动手术的 IIIc 和 IV 期胃癌，同年 FDA 核准牵头运用纳武霉素和伊匹霉素外科动手术更早胃癌。研究工作属实纳武霉素明显提高 BRAF 野生型高血压的 OS 和 PFS，随后科研人员筹划了数项系统功能性临床试制比较外用 PD-1 HIV与外用 CTLA-4 HIV或 IFNa 的，以及外用 PD-1 HIV用以可动动手术更早胃癌高血压的，现在试制仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 酶抑制剂

约 50% 的胃癌高血压存在 BRAF 突变，突变与日照有关。酪氨酸的苏氨酸磷酸本土化 BRAF 通过酪氨酸丝裂原活本土化激素磷酸本土化（MAPK）通路在激素再行生里展现出举足轻重效用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸磷酸本土化。

研究工作辨识 BRAF 酶抑制剂威罗菲尼和曾达康森尼并能诱发 III-IV 期 BRAF 突变的高血压产生强烈的反之亦然，但 6～8 年初后高血压时会出现耐药和结核病令人满意，这种耐药大部分是由于 BRAF 再行酪氨酸或 MEK 突变（参见图 2）。

牵头运用 BRAF 酶抑制剂和 MEK 酶抑制剂并能更长 PFS 和 OS，增加底物所部。常见的药品选择功能性包括关节痛、疲劳、脱发、恶心和发烧，BRAF 酶抑制剂还能诱发忆损害，如过敏底物、光敏、以致于角本土化，甚至皮忆。

图 2 BRAF 酶抑制剂发生耐药的物理现象

原先除此以外外科动手术

原先除此以外外科动手术不仅能改善虚拟的HRS，还能提高动手术动动手术所部和局部控制所部，其并能通过监测底物和术后病理进行时分析，对原先除此以外外科动手术不反之亦然的高血压可以改回更更好的处理。持续功能性胃癌的原先除此以外外科动手术还处在早期阶段，以病原体外科动手术为主，包括生长因子、外用 CTLA-4 HIV、外用 PD-1 HIV、BRAF 和 MEK 酶抑制剂、T-VEC，系统功能性临床试制仍在进行时里。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被核准用以外科动手术更早胃癌。T-VEC 并能在激素里复制并刺激这些激素产生粒激素-巨噬激素集落刺激因子（GM-CSF），当这些激素氢本土化时 GM-CSF 被释放。）

小结

（原先）除此以外外科动手术在更早胃癌的极好造成了较广的关注，大家都在翘首期望 III 期临床试制的可验证结果，鉴于前期试制掩蔽到的不当事件阻碍高血压生活运动速度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要受到重视肉食动物运动速度的分析。

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编辑： 汪宇慧